Investigadores en el camino hacia una cura - Enfoque en el Dr. Jordan Orange
Seguramente no haya oído hablar del síndrome de COPA. Esto se debe a que no se identificó como una forma de artritis hasta 2015. Entonces, ¿qué es el síndrome de COPA? Se trata de una enfermedad autoinmune rara y hereditaria que está causada por la mutación del gen COPA. Suele aparecer durante la primera infancia. Los pacientes presentan síntomas de enfermedad pulmonar grave y artritis.
El Dr. Jordan Orange fue uno de los miembros de un gran equipo de investigación que identificó por primera vez el síndrome de COPA en 2015. El trabajo publicado por el equipo en Nature Genetics ganó el premio Howley Award 2015 de la Arthritis Foundation por avanzar significativamente en la comprensión de una enfermedad relacionada con la artritis.
El proyecto financiado por la Arthritis Foundation de 3 años de duración "Targeting of Cellular Stress Points and Immune Priming to Relieve Symptoms Associated with COPA Syndrome" trabaja en los próximos pasos para entender esta enfermedad. Espera que lo que aprendan tenga aplicaciones más amplias para otras formas de artritis autoinmune.
El equipo de investigación parte de lo que ya se conoce sobre la genética de la enfermedad. El gen COPA codifica una proteína denominada "subunidad alfa del coatómero" que interviene en el transporte de las proteínas fabricadas por la célula a los lugares donde son utilizadas. Las mutaciones en el gen provocan la interrupción del transporte de proteínas y la acumulación de estrés en la célula. Según el Dr. Orange, "en las células sanas, el cuerpo puede percibir el estrés en las células sobrecargadas o infectadas. Una vez que se detecta el estrés, la célula suele intentar curarse a sí misma o comienza el proceso de muerte celular programada que permite el desarrollo de nuevas células sanas. Pero en formas de artritis autoinmune, como el síndrome de COPA, el exceso de estrés sigue acumulándose y desencadena una respuesta autoinmune".
El equipo quiere comprender mejor la biología celular del síndrome de COPA y encontrar formas de interferir en la biología anormal que desencadena la respuesta autoinmune. Para ello, están estudiando cómo ciertos fármacos (que están aprobados por la FDA para otras enfermedades) pueden cambiar las vías que conducen a la acumulación de estrés celular y hacer que los procesos celulares vuelvan a la normalidad. Utilizan los conocimientos adquiridos en el tratamiento de las células en el laboratorio para eventualmente desarrollar un modelo de ratón que permita comprender mejor la biología del desarrollo del síndrome de COPA y otras formas de artritis autoinmune, con el objetivo final de encontrar formas de cambiar las vías celulares que conducen a la enfermedad.
"Aunque se trata de una enfermedad hereditaria, no todas las personas con el gen de COPA mutado la desarrollan", explica el Dr. Orange. "No sabemos por qué alguien desarrolla esta enfermedad a los 2 años y otra persona la desarrolla a los 26 años. Algunos no la desarrollan nunca. Algo la desencadena. ¿Funcionan los mismos desencadenantes para otras formas de artritis autoinmune? Tal vez. Esperamos que al desarrollar el modelo de ratón para estudiar esta enfermedad, encontremos respuestas a estas y otras preguntas importantes que tienen amplias aplicaciones a otras formas de artritis".
¿Cómo se interesaron el Dr. Orange y su equipo por el estudio del síndrome de COPA? El Dr. Levi Watkin, coinvestigador del equipo, afirma que ellos no fueron a buscar el síndrome de COPA, sino que el síndrome los encontró a ellos. "Ver a dos familias con las mismas presentaciones de enfermedades raras fue muy inusual. Nos llevó a preguntarnos cosas como '¿Qué es esto? ¿Qué es lo que falla inmunológicamente?'. Encontrar las respuestas a estas preguntas después de ver el impacto en las familias nos llevó a profundizar la investigación", dice.
"Hacer un descubrimiento que sea relevante para una persona es la parte más gratificante de este trabajo. Estamos comprometidos a ayudar a estas familias a encontrar respuestas", afirma el Dr. Orange.
El Dr. Orange es jefe de inmunología, alergia y reumatología, profesor y jefe de sección de inmunología, alergia y reumatología del departamento de pediatría del Baylor College of Medicine y director del Center for Human Immunobiology del Texas Children's Hospital. El Dr. Watkin es instructor en el departamento de pediatría - inmunología, alergia y reumatología del Baylor College of Medicine.
El Dr. Jordan Orange fue uno de los miembros de un gran equipo de investigación que identificó por primera vez el síndrome de COPA en 2015. El trabajo publicado por el equipo en Nature Genetics ganó el premio Howley Award 2015 de la Arthritis Foundation por avanzar significativamente en la comprensión de una enfermedad relacionada con la artritis.
El proyecto financiado por la Arthritis Foundation de 3 años de duración "Targeting of Cellular Stress Points and Immune Priming to Relieve Symptoms Associated with COPA Syndrome" trabaja en los próximos pasos para entender esta enfermedad. Espera que lo que aprendan tenga aplicaciones más amplias para otras formas de artritis autoinmune.
El equipo de investigación parte de lo que ya se conoce sobre la genética de la enfermedad. El gen COPA codifica una proteína denominada "subunidad alfa del coatómero" que interviene en el transporte de las proteínas fabricadas por la célula a los lugares donde son utilizadas. Las mutaciones en el gen provocan la interrupción del transporte de proteínas y la acumulación de estrés en la célula. Según el Dr. Orange, "en las células sanas, el cuerpo puede percibir el estrés en las células sobrecargadas o infectadas. Una vez que se detecta el estrés, la célula suele intentar curarse a sí misma o comienza el proceso de muerte celular programada que permite el desarrollo de nuevas células sanas. Pero en formas de artritis autoinmune, como el síndrome de COPA, el exceso de estrés sigue acumulándose y desencadena una respuesta autoinmune".
El equipo quiere comprender mejor la biología celular del síndrome de COPA y encontrar formas de interferir en la biología anormal que desencadena la respuesta autoinmune. Para ello, están estudiando cómo ciertos fármacos (que están aprobados por la FDA para otras enfermedades) pueden cambiar las vías que conducen a la acumulación de estrés celular y hacer que los procesos celulares vuelvan a la normalidad. Utilizan los conocimientos adquiridos en el tratamiento de las células en el laboratorio para eventualmente desarrollar un modelo de ratón que permita comprender mejor la biología del desarrollo del síndrome de COPA y otras formas de artritis autoinmune, con el objetivo final de encontrar formas de cambiar las vías celulares que conducen a la enfermedad.
"Aunque se trata de una enfermedad hereditaria, no todas las personas con el gen de COPA mutado la desarrollan", explica el Dr. Orange. "No sabemos por qué alguien desarrolla esta enfermedad a los 2 años y otra persona la desarrolla a los 26 años. Algunos no la desarrollan nunca. Algo la desencadena. ¿Funcionan los mismos desencadenantes para otras formas de artritis autoinmune? Tal vez. Esperamos que al desarrollar el modelo de ratón para estudiar esta enfermedad, encontremos respuestas a estas y otras preguntas importantes que tienen amplias aplicaciones a otras formas de artritis".
¿Cómo se interesaron el Dr. Orange y su equipo por el estudio del síndrome de COPA? El Dr. Levi Watkin, coinvestigador del equipo, afirma que ellos no fueron a buscar el síndrome de COPA, sino que el síndrome los encontró a ellos. "Ver a dos familias con las mismas presentaciones de enfermedades raras fue muy inusual. Nos llevó a preguntarnos cosas como '¿Qué es esto? ¿Qué es lo que falla inmunológicamente?'. Encontrar las respuestas a estas preguntas después de ver el impacto en las familias nos llevó a profundizar la investigación", dice.
"Hacer un descubrimiento que sea relevante para una persona es la parte más gratificante de este trabajo. Estamos comprometidos a ayudar a estas familias a encontrar respuestas", afirma el Dr. Orange.
El Dr. Orange es jefe de inmunología, alergia y reumatología, profesor y jefe de sección de inmunología, alergia y reumatología del departamento de pediatría del Baylor College of Medicine y director del Center for Human Immunobiology del Texas Children's Hospital. El Dr. Watkin es instructor en el departamento de pediatría - inmunología, alergia y reumatología del Baylor College of Medicine.
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