¿Por qué los medicamentos no funcionan para algunos pacientes con AR?

Por Jill Tyrer | 25 de May del 2023

Los avances en medicina en los últimos 30 años han creado un arsenal de medicamentos muy efectivos para tratar la artritis reumatoide (AR). Por lo tanto, si bien los pacientes con AR aún pueden experimentar brotes, por lo general no sufren el tipo de dolor, deformidades y pérdida de funciones que podrían haber enfrentado antes de la llegada de los medicamentos biológicos.
 

Aún así, hasta el 20% de las personas no obtienen el alivio adecuado de los medicamentos disponibles. Estos casos "resistentes al tratamiento" son el foco de la investigación de Susan Goodman, MD, y sus colegas, investigación para la cual la Arthritis Foundation ha comprometido más de $1 millones, incluido casi medio millón para la investigación de la Dra. Goodman. 

La Dra. Goodman es profesora de Medicina clínica en Weill Cornell Medicine, directora del Integrated Rheumatology and Orthopedics Center of Excellence, y jefa médica y directora de Investigación del Programa Combinado de Artritis en el Hospital for Special Surgery de la ciudad de Nueva York. También participa en Alianza para la Aceleración de los Medicamentos, y Enfermedades Autoinmunes y Mediadas por el Sistema Inmunitario (AMP/AIM), un programa centrado en la investigación bajo los auspicios de los Institutos Nacionales de Salud que también apoya la Arthritis Foundation.

Riesgos de la "resistencia al tratamiento"

Idealmente, las personas con enfermedades como la AR reciben un tratamiento temprano y efectivo con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) convencionales o biológicos para evitar daños en las articulaciones u otras partes del cuerpo. 

"Lo que se hace en los primeros tres a seis meses de la enfermedad tiene un impacto cinco años después", explica la Dra. Goodman. 

Los DMARD biológicos actúan bloqueando o atacando ciertas partes del sistema inmunitario, como el factor de necrosis tumoral (TNF) o las interleucinas (IL), que alimentan la inflamación.

"Tenemos increíbles terapias dirigidas, pero no sabemos a quién le resultará óptima cada una de estas terapias", dice la Dra. Goodman. "El objetivo es encontrar la terapia dirigida adecuada para la enfermedad temprana, de modo que nadie se convierta en la cohorte resistente al tratamiento". 

Los pacientes resistentes al tratamiento son aquellos que no obtienen alivio a pesar de probar múltiples medicamentos, incluidos los biológicos. Actualmente, el único curso de tratamiento para los casos resistentes al tratamiento es continuar cambiando medicamentos: "desafortunadamente, es como tirar cosas a la pared y esperar que se peguen", explica. 

Como resultado, estos pacientes continúan teniendo dolor e inflamación en las articulaciones, y su enfermedad tiene más oportunidades de causar daño a largo plazo. Además, su exposición continua a estos poderosos medicamentos aumenta el riesgo de efectos colaterales de los medicamentos, lo que la Dra. Goodman llama "toxicidad".

"Lo que esperamos a través del consorcio AMP-AIM y esta subvención de la Arthritis Foundation es encontrar una mejor manera de tratarlos".

El desconcierto de la inflamación

A través de su investigación con pacientes de reumatología con enfermedad establecida que recibieron cirugía de reemplazo articular, ella y su equipo (Laura Donlin, PhD, y Dana Orange, MD, MSc) descubrieron que existen varios subtipos de casos resistentes al tratamiento. Si bien todos continuaron teniendo graves síntomas de AR, incluidas articulaciones doloridas e inflamadas, algunos tenían altos niveles de inflamación, pero otros tenían muy poca inflamación. Eso es desconcertante porque generalmente se ha creído que la inflamación impulsa la artritis reumatoide. 

"A los pacientes con enfermedades poco inflamatorias se les ha administrado una gran cantidad de terapias antiinflamatorias", incluidos productos biológicos y otras terapias dirigidas, dice ella. Probablemente, esa es la razón por la que algunos tienen poca inflamación, pero ¿por qué entonces todavía tienen un dolor significativo y las articulaciones inflamadas? (Los datos no incluyen sus niveles de inflamación antes de que comenzaran a tomar antiinflamatorios, agrega la Dra. Goodman, por lo que es posible que siempre hayan tenido poca inflamación).

Para estos pacientes, los medicamentos antiinflamatorios no son efectivos porque no abordan los síntomas. "El mecanismo del dolor y la hinchazón es muy diferente del dolor y la hinchazón de la inflamación", dice ella. "A partir del trabajo que realizamos, dirigido por el Dr. Orange, con el grupo de poca inflamación, hemos podido identificar genes asociados con el dolor y ciertos hallazgos patológicos que también están asociados con puntajes altos de dolor".

Eso sugiere que, en lugar de seguir tratando a estos pacientes con medicamentos antiinflamatorios, "deberíamos buscar enfoques totalmente diferentes", como formas de abordar el dolor a través del sistema nervioso central, por ejemplo.

Avances en la terapia personalizada

La subvención de $450,000 de la Fundación ayudará a la Dra. Goodman y su equipo a determinar qué diferencia a los pacientes resistentes al tratamiento, lo que podría ayudar a identificar nuevos objetivos para el tratamiento.

"Lo hemos hecho increíblemente bien desde la introducción de los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). Todo el concepto de terapias dirigidas e intervención temprana ha cambiado las reglas del juego para los pacientes. Lo que estamos haciendo ahora es refinar nuestro enfoque con la esperanza de disminuir aún más la toxicidad y el tiempo de respuesta al identificar adecuadamente quién necesita qué".

"La Arthritis Foundation nos ha dado una subvención muy generosa para seguir estudiando a estos pacientes", dice ella. "Es una contribución fundamental a nuestra capacidad para analizar y diseccionar los diferentes componentes de estos subtipos resistentes al tratamiento, por lo que es extremadamente importante".