En busca de pistas para la AR de difícil tratamiento 

Por Jill Tyrer | 21 de junio de 2023   

Cuando alguien recibe el diagnóstico de artritis reumatoide (AR), en general se le comienza a administrar un régimen de metotrexato. Esta droga antirreumática modificadora de la enfermedad (DMARD) sintética convencional es el tratamiento de primera elección de la AR desde hace 35 años. Si esta opción no alivia los síntomas del paciente y la inflamación de base, lo más probable es que el médico agregue o un medicamento biológico que bloquee el factor de necrosis tumoral (TNF) o indique una "terapia triple" con DMARD sintéticas convencionales: sulfasalazina, hidroxicloroquina y metotrexato.

Esas terapias les cambian la vida a muchas personas que viven con AR, sobre todo si reciben tratamiento en una etapa suficientemente temprana del proceso de la enfermedad.

Sin embargo, se estima que no son eficaces para el 20% al 30% de quienes padecen AR. Para estos pacientes "refractarios", que no obtienen suficiente alivio con los tratamientos habituales, no hay un paso siguiente probado que sepamos con certeza que será eficaz. 

"En estos momentos, la cruda verdad es que es como girar una ruleta definir cuál es la siguiente terapia para determinado paciente", admite Daniel Solomon, MD, MPH, profesor de Medicina en Harvard Medical School y jefe de la sección Ciencias clínicas en reumatología en Brigham and Women's Hospital. El Dr. Solomon ha realizado numerosas investigaciones sobre reumatología y tratamientos para la AR.

Como parte de nuestro compromiso de buscar mejores tratamientos y calidad de vida para quienes padecen de AR refractaria, en 2022 la Arthritis Foundation otorgó más de $1 millones en financiamiento para la investigación centrada en esa área, de los cuales, cerca medio millón se destinó al Dr. Solomon y su equipo.

La Arthritis Foundation "es una importante fuente de financiación para nuestro cometido científico de mejorar la atención de las enfermedades reumáticas, incluida la AR", dice el Dr. Solomon, que también forma parte del Comité Asesor Médico y Científico de la Fundación. "Creo que [la Arthritis Foundation] se revitalizó en los últimos años gracias a un programa científico mucho más pujante. Estoy muy agradecido de que hayan podido financiar este trabajo pero también desarrollar una rica paleta de áreas de investigación muy importantes".

Actuar sobre las células inmunitarias

El Dr. Solomon usa datos recopilados en su reciente ensayo TARGET, en el que comparó el efecto del metotrexato y un bloqueador del TNF con el de la terapia triple en el riesgo de enfermedad cardiovascular de personas con AR. Junto con su equipo, extrajo células inmunitarias que circulaban en el torrente sanguíneo antes de administrar la terapia a los participantes, cuando la enfermedad se encontraba muy activa, y en distintos puntos a lo largo del ensayo, después de recibir la medicación. Detectaron que esas células inmunitarias en circulación, o células mononucleares de sangre periférica (PBMC), cambiaban en los pacientes que respondían a uno u otro tratamiento en comparación con quienes no mostraban respuesta alguna. Entre el 40% y el 50% respondieron a alguno de los tratamientos, y entre el 50% y el 60% no respondieron, detalla el Dr. Solomon.

"Lo que nos preguntamos es: ¿podemos elegir a los pacientes y elegir sus terapias de manera más inteligente de lo que lo hacemos hoy si usamos lo que encontramos en la sangre?", explica. "Tenemos que descubrir qué biomarcadores o células sanguíneas en circulación pueden darnos una idea de lo que está pasando en la articulación de los pacientes que es más probable que respondan o que no respondan.

Según señala el Dr. Solomon, algunos estudios hechos en los últimos años sugieren que hay ciertos tipos de células en los tejidos sinoviales (los que recubren las articulaciones) que determinan que ciertas personas sean más o menos proclives a responder a ciertas terapias. "Nos dan indicios de qué tipos de células encontramos en la sinovia de las articulaciones. Podemos buscar esas células que circulan en la sangre y también podemos tratar de identificar la función de esas células", explica. 

Gracias a los resultados de TARGET y la financiación de la Arthritis Foundation, pueden investigar qué células circulaban en la sangre de quienes respondieron a las terapias con un inhibidor del TNF, quienes respondieron a la terapia triple y quienes no respondieron a ninguna de las dos. 

Personalización de la terapia

En última instancia, lo que se espera es que dentro de cinco a 10 años los resultados de este ensayo, junto con otros, permitan a los médicos identificar qué pacientes tienen más probabilidades de obtener alivio con determinados protocolos de tratamiento en una etapa más temprana de su enfermedad, antes de que se generen daños irreversibles.

"Hay muchas personas en todo el mundo que están trabajando en estudios similares", cuenta el Dr. Solomon.

"El objetivo es poder personalizar los tratamientos", especifica. "Los reumatólogos tienen un algoritmo que nosotros usamos, pero este está mucho más impuesto por el seguro y la rutina que por la ciencia. ¿Por qué usamos metotrexato como tratamiento de primera elección? Porque lo usamos desde hace 35 años. Es relativamente económico. Nos deja tranquilos su seguridad. Y el seguro no nos deja pasar a un DMARD biológico enseguida. 

"Pero hay pacientes que no responden al metotrexato. Y lo mismo se puede decir de cualquier agente que se use después en la secuencia de terapias. Es por eso que hallar el medicamento indicado para el paciente indicado en el momento indicado es siempre la meta a la que esperamos poder acercarnos con este tipo de estudios".